Написать администратору       Карта сайта      


 


Поддержка проекта fiziolive.ru






Текущий статус индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в регенерации сердечной ткани и сосудов

Обзор публикации
Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://www.regenmedres.com/content/1/1/6

Резюме

Инфаркт миокарда (ИМ) связан с повреждением миокарда, что приводит к большой потере функциональных кардиомиоцитов. В качестве одного из наиболее окончательно дифференцированных органов, эндогенные регенеративные потенциалы взрослых сердца чрезвычайно ограничены и недостаточны для компенсации потерь, возникающих миокарда после инфаркта миокарда. Как следствие, экзогенные регенеративные стратегии, особенно клеточной терапии замены, появились и привлекло повышенное больше внимания в области регенерации сердечной ткани. Поэтому возобновляемый источник посева клеток является одним из наиболее важных предмета в поле. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), эмбриональные стволовые клетки (ESC) подобная клеток, которые являются производными от соматических клеток путем перепрограммирования, представляют перспективным кандидатом из-за их высокого потенциала к самообновлению, пролиферации, дифференцировки и, что более важно, они обеспечивают бесценным метод получения конкретного пациента плюрипотентные стволовые клетки. Таким образом, IPSC основе регенерации сердечной ткани и инженерия широко исследуется в последние годы. Этот обзор будет обсудить достижения и текущее состояние в этой области, включая разработку IPSC выводу, стратегии в пробирке для сердечной поколения от ИПСК, сердечной применения ИПСК, проблем, стоящих перед в настоящее время, а также перспективы в будущем.

Ключевые слова:

Клеточная терапия; иПСК; Инфаркт миокарда; Регенеративная медицина; Тканевая инженерия

Обзор

Инфаркт миокарда (ИМ), ишемическая болезнь сердца, что, как правило, приводит к большой потере сердечной ткани и даже сердечной недостаточности, является ведущей причиной смерти по миру [ 1 ]. После ИМ, это невозможно для ишемическая болезнь сердца, чтобы восстановить травмированную миокарда из-за его ограниченной регенеративной способностью [ 2 ]. Для поздней стадии пациентов с ИМ, единственный выбор является трансплантация сердца, которая сдерживается недостаточностью донорских органов [ 3 ]. Последние исследования показали, что регенерация или ремонт ишемической сердечной ткани может быть достигнуто путем замены клеток, то есть трансплантации клеток, особенно функциональных кардиомиоцитов, чтобы отремонтировать или заменить поврежденные миокарда.

Посев клеток, используемые в регенерации сердца должны быть мультипотентность, по крайней мере, в сердечной линии. Кроме того, высокая пропускная способность самообновления и пролиферации также требуется [ 4 ]. В последние десятилетия многие типы клеток были использованы для регенерации сердца, в том числе скелетных миобластов, первичных кардиомиоцитов, мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) [ 5 - 9 ]. Для сравнения, ЭСК имеют много потенциальных преимуществ в связи с высокой пролиферирующих и cardiomyogenic потенциалов [ 10 ]. Различные стратегии доступны производить достаточное ESC-кардиомиоцитов (ESC-CMS) для заместительной терапии [ 11 - 14 ], однако, дальнейшее применение ESCs в тканевой инженерии сердечной все еще ??затруднено из-за этических проблем, иммунного ответа и т.д. [ 10 ]. В 2006 году прорыв был сделан, что ESC-подобные клетки были получены из соматических клеток эктопической экспрессии Oct3 / 4, Sox2, KLF, с-Мус (индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, IPSC) [ 15 ]. иПСК очень похожи на ЭСК в биологии. В подходящих условиях, иПСК может долговременные распространяться в недифференцированном состоянии или дифференцироваться во многие другие типы клеток, в том числе функциональных кардиомиоцитов [ 16 , 17 ]. Кроме того, вывод ИПСК избежать разрушения эмбрионов и дало возможность получить конкретного пациента плюрипотентные стволовые клетки, обеспечивая перспективное решение для клинических иммунных реакций в клеточной трансплантации [ 18 ]. Таким образом, развитие перепрограммирования клеток или технологии IPSC может открыть новые перспективы в быстро прогрессирующей области клеточной терапии.

Создание плюрипотентных клеток перепрограммирования клеток и их последствия для регенеративной медицины

Разработка перепрограммирования клеток

Концепция индуцированной плюрипотентностью не новаторская. Некоторые другие стратегии, чтобы побудить плюрипотентности уже давно разработаны, например, переноса ядра соматической клетки (SCNT), слияния соматических клеток с ЭСК [ 19 ].

Пионерские работы непосредственно перепрограммирования соматических клеток в ESC-подобное состояние было сделано Такахаши и Яманака [ 15 ].Они применяются 4 факторов, Sox2, Oct4 и KLF4, с-Myc (называется факторы Яманака позже), из обследованных 24 генов-кандидатов вызывают плюрипотентностью из эмбриональных мыши или взрослого фибробластов; приведенные клетки продемонстрировали высокое сходство в морфологии, самообновления и мультипотентность к ЭСК. При выполнении бластоцисты микроинъекции, эти клетки образуются химерных эмбрионов. Тем не менее, исследование не удалось получить живой химерных мышей с линией IPSC. Тесно сзади, другой независимой группой в Америке также успешно получены ИПСК мыши с тем же набором факторов и, кроме того, они получили живой химерных мышей[ 20 ]. В том же году, человека иПСК были также успешно создан [ 21 ].

Развитие прямого перепрограммирования был вехой в исследованиях стволовых клеток. Она дала бесценный ресурс посев клеток для восстановительной медицины и тканевой инженерии. Таким образом, поскольку первый вывод ИПСК сообщалось, клетки привлекли большое внимание во всем мире. Хотя большинство исследователей первоначально следуют использовать коэффициенты Яманака ", вскоре было показано, что не все из 4 факторов были вместе необходимо. Например, NANOG и Lin28 были продемонстрированы, чтобы иметь возможность заменить с-Мус и KLF4, Sox1 и Sox3 может заменить Sox2[ 22 ]. Кроме того, разные группы показали, что пропуск одного или нескольких из 4 факторов в некоторых условиях все еще достаточно перепрограммировать соматические клетки в ИПСК [ 23 , 24 ].

В отличие от SCNT, прямой стратегия перепрограммирование (IPSC стратегия) является более легким для применения по видам. В первом развития, было трудно установить NT-ESC линии в некоторых видов. Например, усилия по созданию крысы NT-ЭСК не были успешными постоянно, пока десятилетия лет после разработки стратегии, а не человек линия NT-ESC не была создана еще. Тем не менее, стратегия IPSC быстро распространилась по видам с момента первоначального вывода ИПСК мыши. Менее чем за 5 лет, иПСК были успешно получены во многих других видов, в том числе резус, свинья, крыса, собаки, кролика, овцы; крупного рогатого скота (табл 1 (Развитие клеток reprograming)). Клеточные происхождение для вывода Ipsc также распространяется на ряд других типов клеток (фибробластов, кроме), в том числе бета-клеток поджелудочной железы, лимфоциты, печени, желудка, бета-клеток, клеток нервной предшественников, кератиноциты, стволовых клеток из жировой ткани, крови, кроветворной клетки, меланоциты, шнуры клетки крови, зубные ткани, циркулирующие Т-клетки, эндотелиальные клетки, клетки почечных канальцев, ЭСТ.

Начальное развитие прямого перепрограммирования клеток на основе интегрированных вирусных векторов, которые объединяют случайно в геном хозяина. Существует риск того, для реактивации вирусных трансгенов, таких как С-Мус, онкоген, чей реактивация приведет к образованию опухоли [ 15 ].Кроме того, интегрированные провирус может изменить соседние экспрессию гена поступлений. В 2003 году Hacein-Бей-Abina и его коллеги уже наблюдается онкогенезу в SCID детей, которые получили пересадку ретровирусных генно-модифицированных кроветворных стволовых клеток[ 59 ]. Таким образом, исследователи положить большие усилия на изучении более безопасные векторы, чтобы сделать IPSC более терапевтически применимы. В эти годы, многие другие векторы и методы перепрограммирования появлялись, в основном делятся на (I) вируса[ 33 ], (II) ДНК,[ 57 ], (III) РНК[ 58 ], и (IV) белок [ 52 ]. Некоторые исследователи установили трансгена вырезания систему для создания ИПСК, таких как системы рекомбинации Cre / LoxP [ 60 ], система моли контрейлерных транспозонов[ 53 ]. В этих системах, интегрированные посторонние гены будут вырезали после трансдукции клеток-мишеней. Чжоу и др. успешно разработала стратегию ДНК без генерировать ИПСК, в котором рекомбинантные белки вместо были использованы транскрипционных факторов [ 52 ].Хотя эффективность перепрограммирование достаточно низка (приблизительно в 1000 раз меньше, чем у ретровирусной системы), это, безусловно, важный шаг вперед в этой переноса генов разливают. В последнее время, РНК также успешно применяться для генерации ИПСК[ 58 ].

IPSC последствия для регенеративной медицины

Быстро прогрессирует поле ИПСК продемонстрировал огромные последствия в регенеративной медицине и тканевой инженерии. Высокая схожесть IPSC к ESC делают его потенциальной заменой ЭСК для терапевтического применения, и многие преимущества делают его превосходит ЭСК: 1) вывод ИПСК обойти этические споры вокруг ЭСК вывод которых вовлечены в разрушение человеческих эмбрионов; 2) прямые перепрограммирования соматических клеток в ESC-подобного состояния обеспечения возможности получения конкретного пациента стволовые клетки очень плюрипотентности, обеспечивая перспективными для минимизации иммунного отторжения в заместительной клеточной терапии. Кроме того, необходимо, чтобы не выполнять инвазивных процедур для получения соту-кандидата из-за экстенсивности типов клеток, подходящих для прямого перепрограммирования; 3) для получения аутологичных нормальные клетки от пациентов с генетическими заболеваниями. Анемия Фанкони является болезнь тяжелой генетической нестабильности. Фибробласты или кератиноциты, полученные от пациентов нести серьезные генетические дефекты, которые не позволяют конкретного пациента IPS поколения клеток. Тем не менее, генетический дефект может быть исправлен с лентивирусов векторов, кодирующих FANCA или FANCD2 и исправлены фибробласты могут быть индуцированы в плюрипотентных клеток так же эффективно, как дикого типа фибробластов человека. Эти плюрипотентных клеток имеют одинаковую возможность как нормальные дифференцироваться в гемопоэтические предшественников, в то время как стабильно поддерживая без болезней фенотип в пробирке [ 61 ]. Аналогичная ситуация существует во многих других генетических HIPS клеток. Вывод аутологичных незараженных клеток из этих генетических-дефекта пациента обладают большой терапевтической ценности, когда клеточная трансплантация необходимо.

На сегодняшний день, хотя разработаны только для нескольких лет, большое значение в ИПСК в восстановительной медицины и тканевой инженерии была определенно отображается, по крайней мере в следующих аспектах:

1) быть использовано в качестве затравки клеток для трансплантации клеточной терапии. Типичный пример IPSC терапевтического применения была Ханна J и работа его коллег. Они продемонстрировали возможность исправить этот недостаток путем связывания таргетинг гена и прямой перепрограммирования с использованием модели мыши гуманизированного серповидно-клеточной анемии [ 62 ]. Аналогичным образом, Wernig и его коллеги показали, что IPS-клетки, полученные-дофаминергических нейронов может облегчить фенотип болезни в крысиной модели болезни Паркинсона [ 63 ]. Кроме того, было подтверждено, что лечение слишком Ipsc был эффективным для сердечно-сосудистых заболеваний, повреждения спинного мозга и многих других заболеваний[ 64 - 67 ];

2) быть использовано для моделей заболеваний человека. Конкретных болезней иПСК и их производные будут демонстрировать, по меньшей мере частичное фенотип болезни. Один из типичных примеров является то, что иПСК образовались у пациентов с заболеваниями сердца дифференцировались в кардиомиоциты, которые бы проявляют специфическое поведение заболевания, такие как длинные QT, синдром Тимоти, и синдром LEAPORD[ 68 - 70 ]. Такие конкретные болезни клетки было бы удобно и ценным в экспериментальных исследований (например, патогенеза, физиологических свойств этих кардиомиоцитов), потому что это почти невозможно получить богатые образцы от пациентов. В настоящее время, несколько конкретных заболеваний IPSC линия уже была установлена, в том числе в отношении несовершеннолетних диабета типа 1 диабет, болезнь Паркинсона[ 71 ], amyitrophic боковой склероз[ 72 ], спинальная мышечная атрофия (СМА)[ 73 ];

3) быть использовано в высоком уровне в течение экране наркотиков. иПСК может дифференцировать на множество типов функциональных клона конкретных клеток, которые могут быть использованы для скрининга лекарственных средств, эффективности лекарственных средств и токсикологических испытаний вместо природного ткани. В следующей части обзора мы остановимся на текущем положении дел с применением IPSC в регенерации сердечной ткани, и техники.

В пробирке стратегий для сердечной поколения от плюрипотентных клеток

Из всех стволовых клеток потенциально применимых в тканевой инженерии сердечной, ESC является одним из наиболее перспективных источников клеток. ЭСК обладают мощным потенциала долгосрочного расширения и эффективно cardiomyogenic дифференциации, который позволяет для создания достаточных кардиомиоцитов или поддерживающих сердечно-клона клеток, таких как сосудистые клетки-предшественники, клетки гладких мышц и эндотелиальных клеток [ 1 ]. Как ESC-подобное состояние клеток, преимущества ЭСК в регенерации сердца проявляются в ИПСК тоже.

Дифференциация ИПСК в кардиомиоциты в пробирке был впервые сообщалось в мыши ИПСК линий Кристина и коллегами в 2008 [ 16 ].Приведенные кардиомиоциты обнаружены характерные черты ES клеток, полученных кардиомиоцитов, в том числе спонтанной ритмической избиения, экспрессии генов-маркеров, выражение кардиомиоцитов типичный белков, спонтанных ритмических внутриклеточных Са 2+ колебаний, наличие β-адренорецепторов и мускариновых сигнальный каскад, и т. Но в исследовании, иПСК показал задержанный и менее эффективной дифференциации в избиении ЭТ по сравнению с ЭСК. Почти в то же самое время, Джента др. сообщили о прямой и систематический дифференциацию miPSCs в сердечных линий[ 74 ]. MiPSCs были, во-первых индуцированных в Flk1 + клеток и сортируются по FACS, затем очищают Flk1 + систематически дифференцированы в эндотелиальных клетках, настенные клеток, артериальная / венозной / лимфатических эндотелиальных клеток и самобиений кардиомиоцитов в различных условиях, соответственно. В отличие от отчета Кристины, дифференциация свойства ИПСК наблюдаемые в исследовании, были почти то же самое, что и ES клеток. Круги в 2009 году, Цзяньхуа Чжан и др. , во-первых сообщил о сердечной дифференциации человеческих ИПСК [ 17 ].В исследовании, дифференциация properities также были сравнены между hiPSCs и ЭСК. Исследование показало, что оба hiPSCs и ЭСК имеют аналогичный потенциал в дифференциации в nodal-, atrial-, и желудочковая-как фенотипы, как analysized по электрофизиологии. Бедра и ГЭК клеток получают кардиомиоциты имеют сходные паттерны экспрессии сердца генов, пролиферацию, саркомерные организации, и они выставлены подобное реагировать шаблон для β-адренергической стимуляции. Тем не менее, исследование наблюдали подобное явление как это наблюдается в miPSCs, что эффективность дифференциации hiPSCs изменяться с клеточными линиями. Эти исследования (как на мышиных и человеческих линий ИПСК) случайно показали, что cardiomyogenic потенциалы ИПСК может быть конкретным линиям.

В последние годы многие другие методы для дифференциации в кардиомиоциты ИПСК были разработаны (табл 2 (Сердечный дифференциация от ИПСК)).Теоретически любой стратегии и реагенты дифференцированные ESCs в сердечной линии могут быть применены к ИПСК из-за их высокой сходства. На самом деле, многие методы, используемые для IPSC сердечной дифференциации на основе предыдущих исследований в ЭСК. ВМР4 и активин являются мощными факторами, которые вызванных ЭСК в кардиомиоциты [ 14 ].Таким образом, оба они определенно кандидаты индукторы дифференцировать hiPSC в кардиомиоциты. В системе прямого дифференцирования сообщил Хидеки Uosaki и др. , BMP4, активин и bFGF были объединены в индуцированной ИПСК дифференциации[ 75 ], индуцированные кардиомиоциты (сердечный тропонин-T-положительных) оказались решительно с эффективностью 30-70%. В EB-основе дифференциации уклада, сообщил Пол У. Берридж, и др .[ 76 ], они объединены BMP4, FGF2, поливиниловый спирт, сыворотки и инсулина, индуцированной сердечной дифференциации от hiPSCs и ЭСК. В оптимизированных концентрациях, дифференцированные ставки подрядных ЭТ были расширены до более чем 90%. Кроме того, в договаривающихся СЭП, 64-89% клеток были кардиомиоциты. Многие другие индукторы, используемые в сердечной дифференциации ЭСК были также подтверждены в силу с индуцированной сердечной дифференциации от ИПСК, в том числе, 5-азацитидин, аскорбиновая кислота, циклоспорин-А и так далее (табл 2 ).Следует отметить, что хотя эффективность дифференциации варьировать среди этих методов, трудно определить, какой из них является абсолютно превосходит без непосредственного сравнения различных методов в той же клеточной линии, потому что дифференцировка ИПСК к кардиомиоцитов, может быть клеточной линии зависит как обсуждалось выше. Интересно, что в другом докладе Shinji Kaichi, и др. , исследователи изучили трихостатин А для улучшения сердечной дифференциации ИПСК "и обнаружили, что лечение с ИПСК трихостатин А-видимому, будет полезно, чтобы преодолеть изменение клеточной линии в эффективности дифференцировки[ 77 ]. Или только в сочетании с другими индукторами реагент может быть перспективным в будущем приложение для облегчения сердечной дифференциации различных линий ИПСК, особенно тех, кто не может быть заменен, например, конкретного пациента иПСК. Недавно Ли Карпентер и др. сообщили эффективный метод для ИПСК дифференциации в сердечных линий[ 78 ]. В исследовании, иПСК дифференцировались в виде монослоя. Объединив PenStrep, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту и несколько цитокинов (в том числе активного A, BMP4 и bFGF), метод дал более 50% сердечно-предшественники клетки (кардиомиоциты, эндотелий и гладкомышечные клетки) из общего количества дифференцированных клеток. Хотя метод вовлечены некоторые сложные и многие индукторы, такие высокая эффективность для мобильного выводе сердечной от ИПСК будет клинически перспективным.

Текущий применение IPSC в регенерации сердечной ткани, и техники

Применение ЭСК в регенерации сердечной ткани, и техники может быть прослежен назад к 2002 Мин JY и др. , во-первых инъекционные ЭСК в модели М. крыс[ 91 ], и обнаружили, что ЭСК выжил и регенерировать кардиомиоциты в миокарде реципиента и значительно улучшена функция сердца 6 недель после трансплантации клеток. Исследование показало целесообразность и обоснованность применения ЭСК инфаркта восстановления и регенерации. После этого, исследования о применении ESC в регенерации сердечной ткани, и техники быстро росли. Многие новые стратегии возникла помимо прямой трансплантации ESCs чтобы оптимизировать терапевтическую эффективность, например, инъекций тканевой инженерии сердечной[ 9 ] (доставка ЭСК в виде инъекций биоматериалов), предварительную обработку ЭСК перед трансплантацией[ 92 ], генетическая модификация[ 93 ], разработаны сердечной ткани[ 94 ], и так далее. Многие ESC-образовавшаяся клетки, кроме недифференцированных ЭСК были изучены, чтобы определить оптимальные типы клеток, такие как ESC-полученных кардиомиоцитов[ 11 ], ESC-эндотелиальных клеток[ 95 ], ESC, полученных эндотелиальные предшественники[ 96 ], ESC-полученные плюрипотентные клетки[ 97 ], и так далее. Как в пробирке исследования, в естественных условиях применение ИПСК в регенерации сердечной ткани, и техники также принять аналогичный маршрут, что и ЭСК. Однако, как недавно развивающейся области, IPSC основе регенерации сердечной ткани и инженерных носит предварительный характер.

Пионерские работы, которая переводит концепцию понятия в практике было сообщено в 2009 году Тимоти Дж Нельсон и его коллеги [ 64 ]. В взрослых мышиных моделях инфаркта миокарда, недифференцированные иПСК были интрамиокардиальные посредством инъекций иглы. Привитых иПСК восстановлен миокарда производительность, остановился прогрессирование патологического ремоделирования в инфарктом сердца и регенерируется мульти-клонов сердечной ткани, в том числе кардиомиоцитов (сердечная α-актинин положительный), гладкие мышечные клетки (гладкие мышечные α-актин положительный) и эндотелиальные клетки (CD31 положительные) , Тем не менее, наблюдение в исследовании, что иПСК не образуют обнаружению опухоли в иммунокомпетентных сердцах получателей вскоре оспаривается в последующих докладах[ 98 , 99 ]. Чтобы свести к минимуму онкогенного риска и оптимизации терапевтической эффективности ИПСК инфаркта ремонта, Кристина Mauritz и его коллеги исследовали использование IPSC получено ФЛК + сердечно-сосудистых клеток-предшественников в мыши модели 56 . Данные, представленные в исследовании продемонстрировали обнадеживающий эффективность IPSC, полученных из сердечно-сосудистых предшественников для регенерации миокарда, но отслеживания времени в исследовании было довольно короткий, всего 2 недели. А есть ли, как долго терапевтические преимущества, а также выживаемость трансплантатов может быть сохранена неизвестны и требуют дальнейшего изучения. Кроме применения в небольших животных, также был протестирован терапевтический потенциал человека ИПСК для ремонта инфаркта у высших животных (клинически более актуальной животных моделях)[ 100 ]. Христианская Темплин др. вводят человека ИПСК на рис моделей MI и обнаружили, что человеческие иПСК могут быть обнаружены до 15W в свиноводстве миокарда. Что еще более важно, они наблюдали hiPSC-эндотелиальных клеток способствовали васкуляризации инфаркта миокарда.

Способ доставки является ключевым фактором, который может влияет на успех клеточной терапии.

Из исследований, описанных выше, хотя доставки IPSC с инъекционной иглой приобрела значительную эффективность инфаркта ремонта, ограниченное число клеток, которые могут быть поставлены или задержан в целевом регионе является очевидным недостатком для подхода инъекции. Таким образом, также был разработан более эффективным способом доставки ИПСК.

Инновационная из драгоценных исследований, основанных на введении иглы, Бо Дай и его коллеги исследовать тканевой инженерии стратегию, чтобы создать три-клеток патч, используя IPSC полученных из кардиомиоцитов, эндотелиальные клетки и эмбриональные фибробласты для инфаркта ремонта в мышах, в результате чего значительно больше выживаемости клеток, повышение Левый желудочек функция (LV) и снижение фиброз LV. По настоящее время, это, кажется, наиболее успешное применение ИПСК в тканевой инженерии сердечной[ 101 , 102 ].

В целом, несмотря на то, в пробирке стратегии по генерации кардиомиоцитов из ИПСК быстро прогрессирует, в естественных условиях применение ИПСК в регенерации сердечной ткани, и техники все еще находится в зачаточном состоянии. Сравнение между в пробирке и в естественных условиях исследований может означать, что исследователи более осторожно относиться к в естественных условиях применения ИПСК. Для способствовать дальнейшему терапевтического применения ИПСК, более эффективные стратегии для доставки клеток потребностей развивающихся, новое средство для повышения выживаемости, привить и должны быть изучены терапевтическая эффективность пересаженных клеток, в долгосрочной перспективе проверки и безопасность после трансплантации ИПСК, а также нужно оптимизированы популяция клеток, которые будут определены.

Текущие проблемы, стоящие перед в IPSC основе регенерации сердечной ткани и техники

Несмотря на многочисленные исследования, доступные поддерживается, что иПСК может быть потенциальную замену ЭСК и представляют перспективные источники клеток для регенерации сердечной ткани много нерешенных проблем и должны быть преодолены до их клинического применения.

1) эффективность Перепрограммирование все еще остается низким и перепрограммирования механизмы точно не вызвала. В эти годы, хотя перепрограммирования технологии продвинулись на высокой скорости темпами и различных стратегий или появились увеличенные реагенты, вирус-опосредованной перепрограммирование еще, кажется, самый эффективный способ. Кроме того, при выводе ИПСК не повторяются. Число вставок экзогенных генов, локус вставки гена, а также степень перепрограммирования может варьироваться между каждой перепрограммирования, даже при том, что исходные клетки были одинаковыми. Одним из прямых последствий для терапевтического применения может быть, что один IPSC линия является эффективным в регенерации миокарда и ремонта, но другой нет. На самом деле, она была основана, что плюрипотентности, в том числе cardiomyogenic потенциала существенно отличается в различных ИПСК линий[ 77 ]. Решение проблем во многом будет зависеть от лучшего понимания механизмов перепрограммирования.

2) общие для ЭСК, туморогенность также препятствием на пути дальнейшего применения ИПСК. Недавно два независимых исследования на мышах и крысах последовательно показали, что интрамиокардиальные трансплантация ИПСК сопровождается высокой онкогенного риска[ 98 , 99 ]. Кроме того, кажется, что ИПСК, полученные потомства сохранить онкогенного потенциала слишком[ 103 ]. Некоторые исследователи пытались устранить онкогенного потенциала ИПСК перепрограммирования, например, за исключением с-Мус в перепрограммирования [ 32 ]. К сожалению, они работают не очень хорошо на деле.

3) практическая стратегия IPSC дифференциации и клетки-мишени очистки не требуется. Темпы дифференциации ИПСК в сердечно-клона клеток варьировать между стратегиями и клеточных линий, но в целом, а не единый доклад является идеальным местом для удовлетворения клинической стандарт. Кроме того, эффективным и практичным способом для выбора целевой соты желательно как неблагоприятные клеток может Длительное время существует Ipsc дифференциации и может привести к непредсказуемых побочных эффектов после в естественных трансплантации[ 103 ].

4) иммуногенность ИПСК следует рассматривать renewedly. Учитывая, что плюрипотентных клетки могут быть получены от пациентов себя, было считать, что иПСК предусматривает возможность преодолеть проблемы иммунологической отказа, связанного с трансплантацией клеток. Тем не менее, последний доклад Чжао и др эл. показали, что иПСК может обладать более высокую иммуногенность, чем прогнозировалось, и вызвала иммунный ответ даже в сингенной получателя[ 104 ]. Некоторые механизмы для повышения иммуногенности ИПСК было предложено слишком в исследовании, например, необычный гиперэкспрессией некоторых генов. Соответственно, эффективная стратегия для управления иммуногенность ИПСК в перепрограммирования является необходимым на пути к клинической практике, и каждая строка необходимость IPSC быть строго проверяться до трансплантации, в том числе конкретного пациента ИПСК.

Кроме того, есть также несколько фундаментальные проблемы, общие для ИПСК и других клеток в сердечной применения, например, было сообщено, что ESC-CMS обладает низкой способностью к электрофизиологического интеграции [ 105 ]; которые могут быть препятствием слишком инфаркта ремонта IPSC основе. Другие проблемы включают плохое удержание и выживание трансплантированных клеток в целевых регионах, долгосрочную эффективность, arrhythogenic риск, и так далее.

Перспектива и вывод

Просто в течение шести лет, экспериментальные достижения в изучении IPSC породили большие надежды в обоих врачей и пациентов. В настоящее время иПСК были начиная способствующий лечению сердечно-сосудистых и других заболеваний. С одной стороны, модели болезни, установленных с ИПСК были подтверждены эффективным и используется для исследования физиологических свойств, патогенезе некоторых заболеваний, включая болезни сердца (например, синдром Тимоти), болезни нервной системы (например, болезнь Паркинсона) и многих других генетических заболеваний. С другой стороны, иПСК уже использовались в скрининге лекарственных средств для лечения болезни[ 106 , 107 ]. Несмотря на эти прогрессирует, терапевтическое применение ИПСК ИМ все еще находится на ранней стадии (ограничены в животных моделях), не клиническое применение ИПСК не сбылась. Таким образом, больше эффектов все еще необходимы для получения клинико-класса IPSC линий и преодолеть так много проблем.

Вывод

Таким образом, исследование IPSC развиваются уже с удивительной скоростью от первого натиска, обнадеживающие достижения были непрестанно возникающих и все это только начало. Актуальные проблемы, относящиеся к применению IPSC в регенерации сердца, а также в других областях регенеративной медицины, следует рассматривать с оптимизмом. Научное сообщество не жалеет усилий, чтобы подтолкнуть достижениями в IPSC фундаментальных исследований и клинического использования. Несколько новые методы продемонстрировали также многообещающие перспективы, связанные с урегулированием относительных проблем, таких, как новый химических веществ / соединений или систем повысила эффективность перепрограммирования[ 108 ]; Роман перепрограммирование понятие, чтобы избежать онкогенность[ 109 , 110 ]. Между тем, следует объективно посмотрел, что каждый маленький шаг на пути к клинике будет зависеть от колоссальных усилий в области фундаментальных исследований. Несмотря на значительные достижения в области исследований IPSC в течение такого короткого времени, следует сказать, что есть еще пройти долгий путь, и многие барьеры преодолеть до истинной реализации применения IPSC в клинической практике.

Доступна английская версия статьи здесь

Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://www.regenmedres.com/content/1/1/6


<< Назад: Научно-популярная информация из области клонирования и стволовых клеток


На страницу назад    Наверх

Если Вам понравился наш проект, Вы можете помочь его реализации:
Хочу узнать, как можно помочь?

 



Возможно, Вам будут интересны и другие разделы нашего сайта:


На Главную

 На Главную
Гигиена
 Гигиена
 
Долголетие
 Долголетие
Здоровый секс
 Отношения полов
Клонирование
 Клонирование
 
Косметика
 Косметика
Культура
 Культура
 
Курорты и отдых
 Курорты и отдых
Валеология о массаже
 Массаж
 
Питание
 Питание Диеты
Погодные условия
 Погодные условия
Психология
 Психология
Реабилитация
 Реабилитация
Уход за больными
 Уход за больными
Физкультура и спорт
 Физкультура и спорт
Фитнес центры
 Фитнес центры
Разное о валеологии
 Разное

 


 
Все лечебные диеты в одном месте
Rambler's Top100

Версия all4-8