Написать администратору       Карта сайта       Перейти на форум      


 


Поддержка проекта fiziolive.ru





Регенерация сердца и диабет

Обзор публикации
Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://www.regenmedres.com/content/2/1/1

Резюме

Распространенность диабета продолжает увеличиваться во всем мире и является ведущей причиной заболеваемости, смертности и быстрого роста расходов на здравоохранение. Хотя строгий контроль уровня глюкозы в сочетании с хорошими фармакологическими и НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ вмешательств может увеличить диабетической продолжительность жизни пациента, частота и смертность ишемией миокарда и инфаркта остаются резко увеличилось у больных сахарным диабетом. Таким образом, более эффективные терапевтические подходы необходимо срочно. За последние 15 лет, сотовые ремонт поврежденного взрослого сердца стала фокусом на быстро развивающемся широкого спектра доклинических и клинических исследований. Последние клинические испытания добились благоприятные исходные конечные точки с улучшением сердечной функции и клинических симптомов, вызванных клеточной терапии. В связи с повышенным риском заболеваний сердца, сердечная регенерации может быть одна стратегия для лечения пациентов с диабетической кардиомиопатии и / или инфаркта миокарда. Тем не менее, доклинические исследования показали, что диабетическая миокарда не может быть благоприятной средой для трансплантации и выживания стволовых клеток из-за измененных кинетики клеточного самонаведения, выживание, и на месте реконструкции. Таким образом, уникальные условия в диабетической миокарда потребует новых решений с целью повышения эффективности клеточного ремонта после ишемии и / или инфаркта. Этот обзор кратко резюмирует некоторые из последних достижений в области регенерации сердца в недиабетических условиях, а затем предоставляет краткий обзор некоторых вопросов, связанных с диабетом, которые должны быть решены в ближайшие годы.

Ключевые слова:

Диабетическая кардиомиопатия; Регенерации сердца; Стволовые клетки; Сердечные стволовые клетки

Обзор

Сахарный диабет (СД) является всемирно эпидемия для детей и взрослых во многих странах с расширением негативное воздействие на здоровье и многих заболеваний [ 1 ]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом, что составляет, по оценкам, 80% всех больных диабетом смертей в Северной Америке [ 1 ]. Около 75% смертности у больных сахарным диабетом объясняется ССЗ, что приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности, а острые результаты УИ в массивной некроза миокарда и миоцитов гибели клеток [ 2 ]. В сердце, диабет повышает метаболизм жирных кислот, подавляет окисление глюкозы, и изменяет внутриклеточную передачу сигнала, что приводит к ухудшению в несколько стадий возбуждения-сжатия связи, производства энергии, неэффективной и повышенной восприимчивости к травмы ишемии / реперфузии. Повреждение и утрата нормального микрососудов и неблагоприятного ремоделирования сердца внеклеточного матрикса также привести к сократительной дисфункции сердца у диабетических [ 3 ]. Наконец, ишемия и результат миокарда в необратимой потере кардиомиоцитов с последующим фиброзом в пострадавших регионах [ 3 , 4 ].

Гипертрофия миокарда является основным адаптивным механизмом для удовлетворения растущего физиологическую потребность вызвана следующей повреждения миокарда у высших позвоночных, а распространение кардиомиоцитов и регенерации миокарда могут возникнуть у низших позвоночных. В отличие от этой традиционной парадигмы, последние достижения в биологии стволовых клеток показывают, что взрослые сердца млекопитающих имеет ограниченные возможности к регенерации функциональных кардиомиоцитов (СМ) после остановки травмы [ 5 - 7 ]. Идентификация сердечных стволовых клеток (ЦОК) в центре ускорился исследования в новой области регенерации сердца [ 5 - 7 ]. Доклинические и клинические исследования имплантировали различные мультипотентными стволовых клеток (SCS) в инфарктом сердца и показали разные результаты в способности этих имплантированных клеток, чтобы выжить и дифференцироваться в сердечных линий [ 5 - 8 ]. Многие исследования также исследовали использование неклеточными адъювантной терапии либо стимулировать восстановление миокарда или для облегчения доставки, выживание и интеграция имплантированных клеток [ 9 , 10 ]. Подал далека от достижения консенсуса по оптимальным подходом и, следовательно, поле регенерации сердца стремительно расширяется, чтобы исследовать новые способы доставить биоматериалов и клетки в поврежденную миокарда с целью ремоделирования ткани и восстановления.

Одновременно с экспериментами на ремонт, не страдающих диабетом сердце, несколько попыток изучить уникальные проблемы осуществленных Клеточная трансплантология и регенерации диабетической миокарда с различными результатами [ 11 - 14 ]. Текущий статус регенерации сердца и потенциального применения СЭ в области сердца ущерба и восстановления краткий обзор, а затем в резюме ограниченный объем информации об доклинической и клинической использования КА на ремонт диабетической миокарда. Как и следовало ожидать, большая работа требуется развивать и совершенствовать оптимальные методы для остановки ремонта и восстановления поврежденного диабетической сердца.

Регенерация сердца: от исследований на животных, случаев заболевания людей

Сердечные СК

Дело в том, что сердце сохраняет свою способность к регенерации впервые было сообщено в начале 1980-х годов для ремонта поврежденной предсердия [ 15 , 16 ]. Но это было до 2000-х годов для первого доклада, что там на велосипеде желудочковых миоцитов в норме и патологии взрослого сердца, в том числе человеческих сердец [ 5 - 7 ]. Некоторые исследователи обнаружили, что эти регенеративные клетки, названные ЦОНов, имеют очень низкую или минимальную регенеративную деятельность под физиологического состояния, но имеют большой потенциал для создания новых см после ИМ [ 17 ]. Последующие исследования показали, что ОКК мультипотентны и могут дифференцироваться в нескольких родословных кардиомиоцитов, а также гладких мышц и эндотелиальных клеток [ 5 , 18 ]. Хотя с-набора и / или SCA-положительным (с-Kit + и / или ЗОБ +) клетки способны дифференцироваться в функциональную см, населения и дифференциации потенциал этих двух субпопуляций CSCs резко отличаются [ 5 ]. Доклинические исследования показали, что с-резидента Kit + ОКК могут быть выделены из взрослого сердца, расширенного в пробирке, а затем вводят в поврежденных взрослых сердца, чтобы стимулировать сердечную ремонт после инфаркта [ 5 ].

Недавнее Сципиона (Stem Cell инфузии у больных с ишемической кардиомиопатией) клиническое исследование подтвердило возможность использования аутологичных CSCs как регенеративный подход для потерпевшего взрослого человека сердце [ 8 ]. В этом клиническом исследовании пациенты, которые имели дистанционного ИМ были набраны во время коронарной артерии шунтирования впоследствии получил внутрикоронарных аутологичных клеток, полученных из С-Kit + ЦОНов. Пациенты Сотовые обработке продемонстрировали значительное улучшение в симптомах, качество жизни, и левого желудочка (ЛЖ) ФВ на 4 месяца наблюдения. Сердечный магнитный резонанс показал значительное снижение массы миокарда рубцовой от базовой линии в 4 и 12 месяцев [ 8 ].

СК костного мозга

Хотя ЦОНов может иметь эффективность, было подсчитано, что есть только 1 C-KIT + клеток на 10000 СМ во взрослой миокарда млекопитающих [ 19 ], в соответствии с их основных ролей в местной клеточного гомеостаза и делая изоляцию и расширение достаточных ЦОНов для клинической терапии чрезвычайно сложной задачей. В отличие от этого, костного мозга (BM) стволовые клетки (контроллеров BMC) или мезенхимальные стволовые клетки (МСК) из циркулирующей крови успешно используются для лечения гематологических заболеваний на протяжении более 60 лет. Как mesodermally клеток, полученных, МСК, были исследованы на их способность генерировать CM с целью создания клеток для сердечной восстановления и регенерации в качестве альтернативы использованию скелетных мышц клеток, полученных из-за отказа миобластов клетки, чтобы выжить после трансплантации или для производить клиническое улучшение [ 20 , 21 ]. В то время как эффективность генерации функциональной см от МСК в лабораторных низкий, их эффективность в некоторых лабораторий сообщалось, что сравнимо с генерацией см от других источников стволовых клеток. Таким образом, многочисленные группы исследовали возможности непосредственно с помощью контроллеров BMC [ 22 ] или индуцировать мобилизацию контроллеров BMC в обращение для репарации сердца [ 23 ]. Существует доказательство того, что контроллеров BMC способствовать как ангиогенеза и сохранение потерпевшей миокарда (и, возможно, формирование нового рабочего миокарда) [ 24 - 26 ]. После геометрическое расширение мелких и крупных клинических испытаний, чтобы оценить эффективность использования контроллеров BMC у больных после инфаркта миокарда или ишемической кардиомиопатией было количество мета-анализов исследований, выполненных с помощью рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) подходы. Кокрановский обзор использования ГКС для лечения острого инфаркта миокарда определены 33 РКИ в том числе 1765 участников, чтобы сравнить использование аутологичных стволовых клеток / клеток-предшественников без каких-либо клеток [ 27 ]. Был Значительная гетерогенность отметил в методах между испытаниями. В то время как есть свидетельства для улучшения фракции выброса левого желудочка и снижение объемов левого желудочка следующие клеточной терапии не было статистически значимое снижение заболеваемости и смертности [ 27 ]. Мета-анализ клинических испытаний с использованием контроллеров BMC в ишемической кардиомиопатией пациентов выявлено 10 РКИ, содержащий 519 пациентов 226 судебных разбирательств [ 28 ]. Этот анализ также отметил, устойчивое улучшение фракции выброса ЛЖ на 12 месяцев с доказательством того, что интрамиокардиальные впрыска было выгодно по сравнению с интракоронарного инфузии. Однако, в целом улучшения были скромными и никакого сокращения заболеваемости и смертности отмечено не было [ 28 ].

Разнообразие адъювантной подходов были исследованы, чтобы увеличить пропускную способность контроллеров BMC и МСК для создания функциональной CM. Очень рано исследование показало, что, когда мыши ВМС инкубировали в среде, обусловленной фибробластов костного мозга, выживаемость плюрипотентных стволовых клеток (ЧОК), измеренных с помощью колониеобразующих единиц (КОЕ), была значительно выше, чем при ВМС инкубировали в свежей среде. Средняя обусловлено фибробластов из других тканях взрослого организма - селезенки, костей и подкожной клетчатки - не увеличить КОЕ выживание, но средний обусловлено эмбриона BM сделал. Увеличение КОЕ выживание, BMC в фибробластов-кондиционированной среды не сопровождается какими-либо изменений в общем количестве ядросодержащих клеток инкубировали мозга, ни какой-либо аналогичное увеличение выживания granulopoietic СК или эритропоэтических СК [ 29 ]. Эти результаты показывают, что фибробласты костного мозга производить факторов, которые увеличивают выживаемость КОЕ, который обеспечивает некоторые сигналы для созревания обоих эмбриональных и соматических СК.

Индуцибельные плюрипотентные СК

Хотя CSC терапии находятся под следствием в качестве аутологичную стратегий инфаркта ремонта, отсутствие источников для человеческого СМ ограничивает возможности такого подхода. По гиперэкспрессией факторы транскрипции, Oct4, Sox2, Klf4, и с-Myc в взрослых фибробластов человека, Такахаши и Яманака успешно создана человека ИПСК с возможностью расширения и дифференциации во всех клеточных линий млекопитающих, подобных эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) [ 30 ]. Это важным поворотным пунктом в области ядерной перепрограммирования есть огромные последствия для генерации аутологичных, конкретного пациента УИК для научно-исследовательских и терапевтических целях и в результате Нобелевской премии 2012 по медицине. Это особенно важно для генерации кардиомиоцитов для репарации сердца, как на сегодняшний день не существует соматические источники клеток, которые могут генерировать зрелые кардиомиоциты с высокой эффективностью.

Первоначально основное внимание при ИПСК в том, чтобы генерировать, характеризуют и зрелые Ipsc-CM с использованием различных протоколов в пробирке кондиционирования [ 31 - 33 ]. Эти протоколы начинаются с ИПСК генерируется, которые используют традиционные ретровирусных векторов ввести факторы перепрограммирования; Однако, эти клетки также отметить, чтобы сохранить небольшой риск образования опухоли, несмотря на дифференциацию к сердечной линии [ 34 ]. Альтернативные стратегии включают в себя использование неинтегрирующих Эписомные векторов, которые вводят те же факторы, не вводя вирусных последовательностей в перепрограммировать клетки [ 35 , 36 ] или использование альтернативных стратегий перепрограммирования, чтобы непосредственно генерировать кардиомиоцитов клоны из соматических фибробластов без ввода полностью плюрипотентных состояние [ 36 - 39 ]. После CM клонов индукции от IPSC, существуют различные стратегий пробирке и естественных кондиционирования, наряду с различными методами доставки, которые включают инъекции или имплантации клеток, гели и тканей [ 40 - 45 ]. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки, которые приводят к кардиомиоцитов с различной степенью функциональной зрелости и читатель может несколько последних обзоров, в которых обсуждаются эти вопросы более подробно [ 43 , 46 , 47 ]. После трансплантации IPSC-CM в ранее инфаркта миокарда, недавно дифференцированы кардиомиоцитов и формирования щелевых белков могут быть идентифицированы как уже через 2 недели после инфаркта миокарда [ 46 ], а пересаженные иПСК значительно ингибирует апоптоз и фиброз и улучшение сердечной функции [ 40 ], предполагая, что эти вновь образованные кардиомиоцитов были интегрированы в родной миокарда. В сочетании трансплантация IPSC-CM и сосудистых клеток, полученных из человеческих ИПСК в пограничной зоне Йоркшир свиней ИМ снижает регионального стресс стенки, стимулирует образование новых сосудов, улучшает зоны перфузии границы, которая в свою очередь приводит к заметному увеличению в приграничных функция зоны сократительной и АТФ скорость оборота [ 41 ]. Там, конечно, по-прежнему интересные события в этом поле быстро развивается [ 48 , 49 ].

SDF-1 / система CXCR

Существует явное свидетельство, что одним из механизмов, активно инфаркта восстановления от травмы самонаведения мезенхимальных стволовых клеток в поврежденные миокарда. Стромы фактор, полученный из-1 (SDF-1) представляет собой хемокин СХС, который был впервые идентифицирован как фактор, стимулирующий пре-В-клеток, выраженного стромальных клеток. SDF-1 специфически взаимодействует со своими рецепторами, CXCR4 и / или CXCR7, и индуцирует миграцию моноцитов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток [ 50 - 52 ]. Когда ткани повредить выражение SDF-1 в поврежденных тканях повышается, чтобы самонаведения контроллеров BMC в поврежденных тканях для ремонта и восстановления с последующим нео-ангиогенез [ 50 - 52 ].

Что касается роли SDF-1 в сердечной регенерации, SDF-1 экспрессии увеличивается в сердце сразу же после ИМ и подавляется в течение 7 дней в Льюис крыс коронарной артерии лигирования модели [ 40 ]. Через восемь недель после ИМ, трансплантация фибробластов, стабильно трансфицированных выразить SDF-1 и увеличить выход в ноль CD117 + (также называется C-комплект +) МСК в пери-инфаркта зоне сингенным сердцах крыс привело к увеличению массы ЛЖ и более сердечной функции, предполагая, Важная роль SDF-1, чтобы вызвать МСК самонаведения пострадавшим миокарда [ 53 ]. Позже, у мышей, подвергнутых ишемии предварительной, инфаркт SDF-1α мРНК, также было увеличено на 3 часа позже. Инфаркт SDF-1α и CXCR4 мРНК и белка были обнаружены быть выражено как в кардиомиоциты и фибробласты. В естественных условиях, введение SDF-1α до 30 минут коронарной окклюзии с последующей 4-часовой реперфузии уменьшилось размер инфаркта. Уменьшение размера инфаркта с администрацией SDF-1α был заблокирован CXCR4 конкретного блокатора AMD3100, поддерживая, что SDF-1α и его рецептор, CXCR4, обеспечивает защиту от ишемии / реперфузионного повреждения [ 54 ]. Эти данные стимулировали дальнейшие исследования для определения роли SDF-1α или β в регуляции воспалительных реакций в течение инфаркта восстановления и регенерации [ 55 - 57 ].

Диабет и его влияние на инфаркт миокарда и регенерации

Из-за высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с сахарным диабетом, терапевтические подходы для SC-опосредованной репарации сердца были изучены в доклинических диабетом моделей, и в ограниченном количестве больных сахарным диабетом. Сердечный магнитный резонанс у больных сахарным диабетом взрослых, показывает, что общая распространенность инфаркта шрам 4,3% у пациентов с повышенным средним гликозилированного гемоглобина и макроальбуминурии [ 58 ]. Эти пациенты с сахарным диабетом считаются потенциальными кандидатами для использования КА к улучшенной функции сердца [ 11 - 14 ], хотя это население пациент не может ответить так же эффективно, из-за измененного биологии диабетической сердца.

МСК были проникнуты системно в диабетических крыс с кардиомиопатией, чтобы исследовать влияние на частоту сердечных сокращений, Л. развиваемое давление и индекс сократимости в диабетических крыс, индуцированных стрептозотоцином (СТЗ) [ 12 ]. В этом исследовании МСК были получены из BM из самцов белых крыс с характеристиками экспрессии CD29 и затем вводили в самок СТЗ-индуцированных диабетических крыс. Диабетических крыс, которые получили системно МСК в подкожной инфузии в возрасте шести недель показали значительно более низкий уровень глюкозы в сыворотке крови и повышенные уровни инсулина в сыворотке по сравнению с контрольной (необработанной) диабетической группы. Администрация MSC также значительно улучшил сердечную функцию в МСЦ-обработанных крыс с диабетом. Следует отметить, что SRY гена была обнаружена с помощью ПЦР в поджелудочной железы и сердечных тканей MSC-обработанных крыс с диабетом. Крыса БМ питает клетки, которые обладают способностью дифференцироваться в функциональные инсулин-продуцирующих клеток, способных контролировать уровень глюкозы в крови у диабетических крыс[ 12 ]. Аналогичное исследование было также сообщили, Чжан и др. (2008), в котором СТЗ-индуцированного женского диабетической крысы (8 недель после индукции диабета) вводили экзогенных МСК через бедренную вену инфузии. В 4-х недель после трансплантации МСК были найдены, чтобы представить в миокарде и небольшой процент трансплантированных МСК выражали кардиомаркеров тропонина Т и тяжелой цепи миозина. Трансплантация МСК значительно увеличилось миокарда плотность артериол и снижение объема коллагена в диабетической миокарда. Кроме того, трансплантация МСК увеличилась матрица металлопротеиназы-2 (-2 MMP) деятельности и снижение транскрипции уровень ММП-9. Эти результаты показывают, что трансплантация МСК улучшена сердечную функцию в модели диабета у крыс, возможно, через ангиогенез и затухания ремоделирования сердца [ 14 ]. Тем не менее, из-за системного инфузии МСК улучшение сердечной функции могут быть частично объяснены поджелудочной регенерации β-клеток этих двух исследований, поскольку они также наблюдали поджелудочной регенерацию β-клеток [ 12 ].

Несколько исследований могут служить доказательством, что СК может непосредственно улучшить повреждения сердечной и функции в диабетической сердца. Ли и др. изучили вопрос о бескислородных предварительно кондиционером (AP) МСК может улучшить диабетической миокарда [ 13 ].Через четыре месяца после начала диабета, диабетической крысы были случайным образом дается интрамиокардиальные инъекции МСК с и без AP. Через две недели после трансплантации, MSC, особенно AP-MSC значительно увеличена дробную укорочение диабетической сердца. AP-MSC интрамиокардиальной инъекции также увеличивается капиллярную плотность диабетической миокарда, ослабленный фиброза миокарда за счет увеличения активности ММП-2 и ингибировать TGF-β, а также снижение сердечной смерти апоптоза клеток, возможно, опосредовано усилением активности сердечной Bcl-2 / Bax соотношении и ингибировать экспрессию и активацию каспазы-3 [ 13 ]. Это исследование подтвердило вопрос о возможной роли интрамиокардиальной трансплантации МСК в регенерации сахарным диабетом сердца, а также указал на потенциальную повышение этого эффекта AP.

Ван и др. [ 59 ] исследовали также возможность трансплантации МСК для восстановления и улучшения нерва прорастания сердца и увеличения отношения парасимпатической к симпатических нервных волокон при диабетической состоянии. Диабетических крыс (STZ) помещали в группах с и без обработки MSC через прямой инфаркта инъекции на 4 месяцев после начала диабета. В 2-х недель после обработки MSC, плотность холинацетилтрансферазы (маркером парасимпатических нервов) и тирозин гидроксилазы положительных нервных волокон (маркер для симпатических нервов) в MSC-обработанной группы была выше в MSC обработанных сердца, чем у диабетических управления. Отношение окрашивание холинацетилтрансферазы с тирозин гидроксилазы в группе MSC была выше, чем в контроле диабета. Индуцируемость желудочковых аритмий в MSC-обрабатывают диабетической группы было ниже, чем в контроле DM[ 59 ]. Это исследование показывает, что MSC терапия значительно способствовало нерва прорастания сердца и увеличить соотношение парасимпатической к симпатических нервных волокон, которые могут также подавляют индуцибельность желудочковых аритмий у диабетических крыс.

Учитывая низкие цены на выживание имплантированным и дифференцировки клеток в зрелые фенотипов см, важно определить влияние диабетической микро-среды на MSC и IPSC имплантации, выживания и созревания. После трансплантации в инфаркту, не страдающих диабетом мышей, иПСК, полученные от H9c2 клеток может ингибировать апоптоз и дифференцироваться в кардиомиоциты, Ян и др. недавно рассмотрел ли пересаженные ИПСК в инфаркта диабетических дБ / дБ и без диабета у мышей могут дифференцироваться в гладких мышцах сосудов (VSM) и эндотелиальных клеток (EC), а также активации эндогенного с-Kit + клеток для повышения неоваскуляризации наряду с улучшением функции сердца , О 50000 иПСК были пересажены intramyocardially в пригородных инфаркта зоне инфарктом дБ / дБ, а C57BL / 6 мышей. После лечения было значительное увеличение VSM и ЭК в инфарктом сердца после трансплантации IPSC по сравнению с ИМ и фиктивных групп в обоих дБ / дБ, а C57BL / 6 животных. Кроме того, М. + Ipsc пересаживают группа также отображается значительное увеличение с-Kit + активированный VSM и ЭК подтверждено в сочетании пятен с-Kit + и специфических маркеров клеток, по сравнению с соответствующим контролем. Гистологии данных в группе М. + Ipsc также установлено значительное увеличение сосудов коронарных артерий по сравнению с ИМ, что указывает на образование новых сосудов. Кроме того, их данные свидетельствуют значительно улучшить функцию сердца после трансплантации IPSC. Таким образом, повышенная неоваскуляризация отмечено в инфаркта дБ / дБ и C57BL / 6 мышей связано с улучшенной сердечной функции после трансплантации Ipsc [ 60 ]. Это исследование было также поддержано наиболее недавнем исследовании, где IPSC, полученных от H9c2 клеток, были пересажены в СТЗ-индуцированного мышей, больных диабетом и привело к значительному улучшению диабетической структуры и функции сердца, предотвращая диабет-индуцированной гибели клеток сердца, окислительное повреждение, ремонт, и дисфункция [ 61 ].

В сочетании вышеупомянутых исследований, MSC и IPSC терапии по всей видимости, приведет к усилению пролиферации кардиомиоцитов, а также и увеличение эндотелиальных клеток включение в новые сосуды и даже сердечный нерв прорастания и увеличить соотношение парасимпатической к симпатических нервных волокон. Все эти события важны для ремонта и восстановления вызванные диабетом потери клеток сердца и ремоделирования, что кажутся не существенное отличие от обычного сердца и нормальных СК описано выше в раздел, так как СКС вышеупомянутых исследований были преимущественно собраны от нормального обстановка[ 13 , 59 - 61 ].

В отличие от вышеуказанных исследований, которые использовали без диабета клетки, Говерт соавт. Сообщается, что диабетические BM одноядерные клетки (MCS) не смогли улучшить сердечную функцию, перенесших инфаркт миокарда, в то время как здоровые BM МС смогли сохранить фракции укорочения[ 9 ]. То, что они сделали, что сбор BM МС от сахарным диабетом 2 типа мужчин BKS.Cg-M + / + Lepr (дБ) J мышей или управления C57BLKS / J (без диабета управления) Мышь /, а затем пересадили эти диабетической или управления BM МС в женские BKS.Cg-м + / + Lepr (дБ) / J мышей с ишемическим миокарда, что было вызвано левой передней нисходящей перевязка артерии. На неделе 5, сердечная функция, определяемая с помощью эхокардиографии и инвазивных гемодинамики измерения показали, что с диабетом BM МС не смогли улучшить сердечную функцию, перенесших инфаркт миокарда, в то время как контроль BM МС смогли сохранить фракции укорочения [ 11 ]. Это исследование поднимает важный вопрос, что диабетические BM МС может быть значительно худшие в их способности улучшать сердечную функцию после инфаркта миокарда по сравнению с контрольными BM -MCS.

Возможные негативные последствия диабета на ПК и регенерации сердца

Обесценение диабета на СК

После Govaert и др. сообщил обесценение диабета на способности BM MSC стимулировать регенерацию клеток сердца[ 11 ], Ян и др. также объявил, что диабет типа 2 ингибирует мультипотентность МСК и нарушение их потенциала для повышения восстановление кровотока после индукции задних конечностей ишемии [ 62 ].Этот вывод был сделан на основе следующего наблюдения. МСК из БД / DB или контрольных мышей были пересажены в получателей контрольных после индукции задних конечностей ишемии. Получатели управления БД / DB МСК продемонстрировали адипоцитов проникновение ишемической мышцы и нарушение неоваскуляризации; Получатели регулирования системы управления МСК не показали внутримышечные адипоцитов инфильтрации и значительно повысить неоваскуляризации. Конфокальной микроскопии показало, что процент МСК, что дифференцированы в фенотип адипоцитов было больше, и в эндотелиальных клеток была менее у реципиентов управления дБ / дБ МСК, чем у контрольных МСК.

Диабетическая обесценения МСК Также было отмечено, в человеческом МСК [ 63 ]. Например, грудины аспираты BM были приняты во время аортокоронарного трансплантата операции у пациентов как с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом (CAD-DM) или только CAD, из которого были получены hMSCs. Крысы с экспериментально вызванной CAD модели были затем обрабатывают МСК у пациентов с CAD-DM или CAD путем инъекции в инфаркта миокарда. В пробирке кривые роста показали, что распространение hMSCs в CAD-DM группе была значительно ниже, чем в САПР группы. Трансплантация CAD hMSCs в инфаркта пограничной зоне крыс с ИБС могли бы улучшить функцию сердца крысы, рассмотрел на 4 недель после трансплантации, но трансплантация CAD-DM hMSCs не улучшится сердечной функции, предлагая ухудшение DM на hMSCs[ 63 ].

Эндотелиальных клеток-предшественников (ЕРС) играют фундаментальную роль в регенерации тканей и сосудов ремонта и дифференцируя в эндотелиальные клетки и секреции вазоактивных веществ, которые способствуют ангиогенез и поддержания сосудов гомеостаза в миокарде и сосудистой системы. Отрицательное воздействие высоких концентраций глюкозы на функции EPC сообщалось[ 64 ]. В этом исследовании, в целом БМ был выделен из бедренных костей и большеберцовые кости в Sprague-Dawley крыс. Через инкубации в пробирке с различными цитокинами, были получены в конце ЕРС быть инкубировали с различными концентрациями глюкозы в течение 24 часов. Секреции оксида азота, тканевого активатора плазминогена, ингибитор активатора плазминогена-1, простагландина I 2 , и сосудистый эндотелиальный фактор роста измеряли как функцию секретарем ЕРС. Лечение высокий уровень глюкозы в значительно уменьшается функцию поздно EPC секреции[ 64 ]. Вывод из в пробирке, культивируемых конце ЕРС крыс был в соответствии с недавнего исследования человека[ 65 ]. Кроме того, гипергликемия или диабет не только ухудшает BM СК, но и вредит другим SCs, полученные из подкожного жира и сальника жира [ 66 ].

Обесценение диабета на органе и инфаркта окружающей среды

В самом деле, диабет или гипергликемия не только ухудшает SCs, как описано выше, но также ухудшает функцию органа диабетических лиц [ 67 ]. Для проверки того, регенерация мышц нарушается в OB / OB и DB / DB мышей, которые являются общими мышиные модели ожирения и диабета типа 2, повреждения мышц было сделано путем инъекций cardiotoxin в OB / Оби и дБ / дБ мышей, в которых мышцы Восстановление было установлено, что по сравнению с задержкой, не страдающих диабетом управления[ 67 ].

Она и др. недавно обнаружили, что диабет подавляет накопление CSC в центре [ 68 ].Для этого исследования, модель MI индуцировали в не страдающих диабетом и диабетических крыс по левой перевязки коронарной артерии. На 5-й день после ИМ, накопления ЦОНов, изучая BrdU-меченых CSCs, значительно увеличились в пери-инфарктной миокарда в не-диабетических крыс, которые привели к улучшению функции сердца 3 недели после ИМ. Тем не менее, накопление CSCs заметно снизились в диабетических крыс, с последующим снижением сердечной функции. Стволовые клетки фактор (СКФ) выражение, а затем с фосфорилирования ERK1 / 2 и р38 МАРК, были также значительно подавляется в миокарде пери-инфаркта в диабетических крыс по сравнению с не-диабетических крыс [ 68 ].Чтобы убедиться, что понижающую регуляцию ERK1 / 2 и р38 МАРК фосфорилирования связано с ухудшением сердечной наведения CSCs, применение либо МЕК-специфического ингибитора PD98059 или р38 МАРК-селективный ингибитор SB203580 может полностью их выражение SCF и миграция ЦОНов. Это исследование показывает, что снижение экспрессии гипергликемии SCF с помощью снижения ERK1 / 2 и р38 МАРК фосфорилирования и дополнительно ингибирует миграцию CSCs [ 68 ].

Возможные стратегии для предотвращения или переломить негативную диабетической влияние на СКС и сердечных регенеративной терапии

Улучшение функции стволовых клеток нарушается диабетом

Наблюдение, что гипергликемии ингибирование миграции CSCs связано с подавлением экспрессии SCF с помощью снижения ERK1 / 2 и р38 МАРК фосфорилирования может означать возможность того, активация ERK1 / 2 и р38 МАРК может быть инструментом для предотвращения диабетической подавление инфаркт выражение SCF, чтобы привлечь миграции ЦОНов в инфарктом сердечной ткани.

Ян и др.Показано, что в пробирке дБ / дБ МСК выставлены более окислительный стресс, большей дифференциации адипоцитов, и меньше, чем дифференцировки эндотелия управления МСК, и эти различия были отменены путем обработки N-ацетилцистеина или NOX4 миРНК предполагая, что NOX4 связанных с окислительным стрессом в диабетических мышей играть важную роль в умаление функцию МСК. Восстановление БД / DB MSC оксидативный стресс путем предварительной обработки с NOX4 миРНК до трансплантации в естественных изменили свою нарушенную способность увеличить постишемического неоваскуляризации. Таким образом, диабет 2 типа, вызванной стрессом окислителя ограничивает мультипотентность МСК и ухудшает их способность увеличивать восстановление кровотока после индукции задних конечностей ишемии. Восстановление MSC оксидативный стресс может позволить больше рычагов терапевтического потенциала трансплантации MSC в условиях сахарного диабета [ 62 ].

Хан и др.также исследовал улучшение ГКС для использования в диабетических моделях предварительной подготовки диабетических МСК чтобы повысить их способность восстанавливать диабетической сердце. Для этого исследования диабета индуцировали в C57BL / 6 мышей с STZ в течение 5 последовательных дней. МСК, выделенные из животных с диабетом были предварительно подготовлены среды от КМ воздействию водорода и высоким содержанием глюкозы (Н / Hg). Увеличение Akt фосфорилирования, распространения кровеносных сосудов, способность, а также снижение уровня апоптоза наблюдается у больных сахарным диабетом МСК предварительно подготовленных со средой из H / HG-обработанной см по сравнению с теми, которые необработанными управления. Диабетические-мыши, полученных МСК (dmMSCs), предварительно обработанных средой из Н / HG-обработанной СМ были пересажены в диабетических животных и показали, увеличилось наведения одновременно с расширенной функции сердца и, кроме того, снижение фиброза, апоптоза, ангиогенеза и увеличение наблюдалось в диабетическую сердца на 4 недели после трансплантации, предварительно dmMSCs по сравнению с сердцем с необработанными диабетом МСК. Это исследование показывает, что предварительной подготовки со средой из Н / HG-обработанной КМ повышает выживаемость, пролиферацию, и ангиогенный способность dmMSCs, увеличивая их способность улучшать функцию в центре диабетической[ 69 ].

В пробирке исследования показали, что воздействие высоких концентраций глюкозы вызывает эпигенетические изменения BM-производных МСК[ 70 ], и понять, что важно для разработки стратегий вмешаться эпигенетические изменения этих клеток, подвергшихся воздействию гипергликемии. Чжу и др. использовали микроРНК микрочипов подход к определению, что микроРНК-32-5p выражение существенно уменьшается при гипергликемии условиях крысы BM-производных МСК. Выражение микроРНК-32-5p целей 3'-нетранслируемой области мРНК, кодирующих фосфатазу и Тенсин гомологов удаленные на хромосоме 10 (Pten), негативный регулятор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt сигнального пути. Воздействие высоких концентраций глюкозы снижается микроРНК-32-5p выражение, индуцированную экспрессию PTEN и сдержала активации PI3K / Akt сигнального пути МСК. С другой стороны, избыточная экспрессия Мир-32-5p ингибирует экспрессию PTEN, уменьшаются ингибирующее действие высоких концентраций глюкозы на PI3K / Akt сигнального пути и способствует прохождение клеточного цикла от G0 / G1 на G2 / M и S фазах. Это исследование показывает, что воздействие МСК в состояния гипергликемии снижает микроРНК-выражение 32-5p и нарушает ход клеточного цикла через PTEN-опосредованной ингибирующее действие на сигнального пути PI3K / Akt. Таким образом, микроРНК-32-5p является потенциально важным терапевтическим средством для предотвращения MSC дисфункции при гипергликемии условиях [ 70 ].Недавно Krishore и др. показали, что интрамиокардиальные доставка BM КА в инфаркту диабетом дБ / дБ мышей значительно вниз регулирует Профибротические микроРНК-155 в миокарде и улучшает ремоделирования ЛЖ и функции. Кроме того, ингибирование паракринной фактора роста гепатоцитов фактором сигнализации в естественных условиях подавил BM стволовых клеток, опосредованной подавление экспрессии микроРНК-155 и связанных с ними защитный эффект на сердечную фиброза и функции. Это исследование показывает, что паракринная регуляции сердечной микроРНК в пересаженной BM СК вносит свой вклад в антифиброзных эффектов BM клеточной терапии. Эти данные свидетельствуют о том, что достижение микроРНК-155 может служить в качестве потенциального терапии против сердечной фиброза в диабетической сердце [ 71 ].

Сердечная повышение ниша, чтобы спасти самонаведения способность сердечной СКС

Цзэн и др. исследованы ангиотензин-1 (Ang-1) влияет ли CD133 + / C-Kit + набор клеток до инфаркта миокарда, тем самым посредником сердца ремонт в диабетом 2 типа мышей. Диабетические мышам вводили либо аденовирусом Ang-1 (Ad-Ang-1) или Ad-β-гал системно сразу после перевязки левой передней нисходящей коронарной артерии. Избыточная экспрессия Ang-1 привело к значительному увеличению CXCR-4 / SDF-1α экспрессии и способствует CD133 + / C-KIT +, CD133 + / CXCR4 + и CD133 + / SDF-1α + набора клеток в ишемических сердец. Избыточная экспрессия Ang-1 привело к значительному увеличению числа CD31 + и гладких мышц-подобных клеток и экспрессии VEGF в КМ. Это сопровождалось значительным снижением сердечной апоптоза и фиброза и увеличением плотности капиллярного миокарда. Избыточная экспрессия Ang-1 привело к значительному улучшению сердечной функционального восстановления после 14 дней ишемии. Эти данные убедительно свидетельствуют, что Ang-1 ослабляет сердечную апоптоз и способствует репарации сердца с помощью механизма, включающего в продвижении + / C-KIT + клеток CD133 и ангиогенез у больных сахарным диабетом мыши инфарктом сердца [ 72 ].

Выводы

ССЗ по-прежнему основным мировым причиной смерти и, как правило, предшествует высоким уровнем заболеваемости и медицинского стоимости. Достижения в интервенционной сердечно-сосудистой медицины, такие как катетер-обоснованных мер и коронарное шунтирование имеют исключительно улучшенную сердечно-сосудистую выживание, но многие пациенты с ишемической болезнью сердца не являются кандидатами для прохождения повторных вмешательств или хирургической реваскуляризации. Несмотря на многочисленные доклинических исследований и некоторых ранних клинических испытаний доказательств того, что перфузии миокарда и функция улучшения после лечения с экзогенными факторами роста, генной терапии или клеточной терапии, клинические исследования показали, очень скромное влияние на клинические показатели и не очевидную пользу на выживание пациента. Регенерации сердца была изучена в течение длительного времени с очень многообещающий надежды; Тем не менее, остается в начале этой новой области. Хотя ранние экспериментальные исследования человека показали положительные результаты на регенерации сердца с внутри коронарной инъекции BM СК[ 73 ], недавно рандомизированные и контролируемые клинические испытания с использованием МСК показали очень скромный, если каких-либо положительных результатов[ 74 - 76 ]. Хотя человека ЦОНы были положительно применяются в небольшом количестве пациентов с ишемии / реперфузии кардиомиопатии, его перевод и более широкое применение остается вопрос, поскольку в аутологичных CSC-производного терапии, время, необходимое для культивирования клеток может означать, что окно для оптимальной выгоды могут быть пропустил у пациентов с недавним ОИМ. Если эффективность ЦОНов подтверждается в крупных исследованиях II фазы это будет означать сдвиг парадигмы в лечении пациентов с сердечной дисфункции из-за предварительного ИМ.

Диабет остается эпидемическим заболеванием, и диабет далее ухудшает сердечную оборонительный потенциал для предотвращения или оправиться от травмы, что приводит к дальнейшему восприимчивости к сердечной повреждения, патологического ремоделирования и дисфункции. Как уже говорилось выше, появляются данные подтверждают концепцию, что "сердца SC болезнь отделение" играет важную роль в патофизиологии диабетической кардиомиопатии. В диабета, гипергликемии, гиперлипидемии, воспаление, и, как следствие окислительного стресса усиливаются, что приводит не только к уменьшению CSCs в плане количества и его пролиферативной способностью, но также и к снижению выживаемости BMC, нарушения дифференцировки мощности на МС, и снижение сердечного ремонт и обратного ремоделирования. Эти отрицательные последствия диабетической инфаркта нише способствовать дисбалансу между смертью клеток и выживания и способствовать возникновением диабетической кардиомиопатии и ее движения к сердечной недостаточности. Сохранение CSC отсеке или сердечных условиях, благоприятствующая самонаведения БМ СК в поврежденное сердце может способствовать противодействию негативного влияния диабета на миокард.

Наконец, применение технологий ИПСК для создания аутологичных см для сердечной восстановления и регенерации показали положительные предварительные результаты в способности улучшать вызванные диабетом смерть клеток сердца, окислительное повреждение, реконструкции вместе с торможением нового ангиогенеза и сердечной дисфункции [ 60 , 61 ]. Это поле быстро продвигается к клиническим испытаниям и данные по безопасности и эффективности IPS-см здоровой и диабетической миокарда должны стать доступны в течение следующего десятилетия.

Таким образом, мы полагали, что терапия ГКС для диабетической кардиомиопатии может в конечном итоге стать эффективным подходом в клинических условиях для пациентов с диабетом с высоким риском развития угрожающих жизни сердечно-сосудистых заболеваний [ 77 , 78 ].

Доступна английская версия статьи здесь

Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://www.regenmedres.com/content/2/1/1


<< Назад: Научно-популярная информация из области клонирования и стволовых клеток


На страницу назад    Наверх

Если Вам понравился наш проект, Вы можете помочь его реализации:
Хочу узнать, как можно помочь?

 



Возможно, Вам будут интересны и другие разделы нашего сайта:


На Главную

 На Главную
Гигиена
 Гигиена
 
Долголетие
 Долголетие
Здоровый секс
 Отношения полов
Клонирование
 Клонирование
 
Косметика
 Косметика
Культура
 Культура
 
Курорты и отдых
 Курорты и отдых
Валеология о массаже
 Массаж
 
Питание
 Питание Диеты
Погодные условия
 Погодные условия
Психология
 Психология
Реабилитация
 Реабилитация
Уход за больными
 Уход за больными
Физкультура и спорт
 Физкультура и спорт
Фитнес центры
 Фитнес центры
Разное о валеологии
 Разное
На Форум
На Форум
 


 

Реклама на сайте:

Rambler's Top100

Версия all4-8