ДОМ МЕНЮ ДОКИ ПОИСК



Мозговые микрокровоизлияния: обзор и последствия с когнитивными нарушениями

Обзор публикации
Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://alzres.com/content/6/3/33

Резюме

Мозговые микрокровоизлияния (MBS) малы хронические кровотечения мозга, которые, вероятно, вызвана структурными аномалиями мелких сосудов головного мозга. Благодаря парамагнитных свойств деградации в крови продуктов, МБ может быть обнаружен в естественных условиях с использованием определенных магнитно-резонансную томографию (МРТ) последовательности. На протяжении последних десятилетий, реализация этих МРТ последовательностей в обоих эпидемиологических и клинических исследований показали, МБ в качестве общего вывода в различных популяциях, в том числе здоровых лиц. Кроме того, топографическое распределение этих МБ, как было показано, чтобы быть потенциально связаны с конкретными базовых васкулопатии. Тем не менее, клиническая и прогностическая значимость этих маленьких кровоизлияний еще предметом дискуссий, а также фокус интенсивных исследований. В этой статье мы намерены пересмотреть имеющиеся знания по патофизиологии и клинических проявлений МБ, с особым акцентом на связях между Лобара МБ, церебральной амилоидной ангиопатии и болезни Альцгеймера.

Введение

Мозговые микрокровоизлияния (MBS) малы хронические кровотечения мозга, вероятно, обусловлена структурными аномалиями малых судов. Парамагнитные свойства продуктов распада крови делают возможным визуализацию МБ в естественных условиях, с использованием специфических последовательностей магнитно-резонансной томографии. Обширные исследования показали ценность МБ в качестве маркеров поражения мелких сосудов. Действительно, специфические топографические закономерности МБ, как считается, отражают конкретные, лежащие в основе васкулопатии, в основном церебральный амилоид ангиопатия и гипертоническая васкулопатия. Таким образом, МБ регулярно определены в людях от инсульта и памяти клиник, где они могут иметь последствия в терапевтического лечения. Интересно, МБ также частая находка в других группах населения, даже у здоровых пожилых людей. Клиническое и прогностическое значение МБ во всех этих настроек остается плохо изученным. В этом обзоре мы стремимся обобщить имеющиеся знания по патофизиологии и клинических проявлений МБ, с особым акцентом на связях между Лобара МБ, церебральной амилоидной ангиопатии и болезни Альцгеймера.

Обзор

Описание и эпидемиологии

С патологической точки зрения, МБ крошечные отложения деградации в крови продуктов (в основном гемосидерина), содержащихся в макрофагах и в тесном пространственном соотношении со структурно аномальных сосудов. Гемосидерин сильный парамагнитного материала, что позволяет его обнаружение, когда магнитное поле приложено [ 1 ]. Это явление, называемое восприимчивость эффект, является основой T2 * -gradient напомнил эхо (GRE) изображений, которые привели к определению нынешней концепции радиационной МБ [ 2 ] (рис 1 ). Со временем, дальнейшие последовательности были разработаны, в том числе трехмерной T2 * -GRE [ 3 ] и наиболее чувствительным на сегодняшний день - восприимчивость-взвешенное изображение (SWI) [ 4 ]. Кроме того, обновление нескольких параметров МРТ, как магнитное поле, также способствовало более чувствительного обнаружения МБ [ 5 , 6 ]. Например, 7-Тесла МРТ обнаруживает два раза больше МБ, по сравнению с обычным 1,5-Тесла МРТ [ 7 ]. Недостатки этих технических усовершенствований увеличение в «цветущий эффект '(больше внешний вид мегабайт на МРТ, чем фактический размер депозита гемосидерина) [ 8 ] и частота Мб имитирует, что вызывает обеспокоенность по поводу потенциального "overdetection" МБС и ограниченного клинического значения (особенно при наличии подтверждающих патологические данные отсутствуют). Кроме того, изменение параметров вызывает трудности для единого определения МБ. Тем не менее, консенсус указания по определению и интерпретации Мб были опубликованы [ 9 ]. Основываясь на этих руководящих принципов, МБ может быть описана как небольших участках сигнала пустоту связанная с ним «цветение», без учета геморрагических причин сигнала пустоту. Что касается размера МБ, исследование объемов кровотечения у больных с церебральным амилоида ангиопатия (CAA) нашли бимодальное распределение, а не сплошной, с большой разрыв между двумя пиками, представляющими МБ и macrobleeds. Это выступал против установления строгое ограничение на максимальный диаметр МБ; Однако исследование показало, значение 5,7 мм, как лучший отсечки, чтобы различать два типа кровотечений [ 10 ].

Рисунок 1. церебральных микрокровоизлияния, как видно на магнитной резонансной томографии градиента напомнил эхо томографии (стрелки). Несколько микрокровоизлияния долевые распределенных по височных долей. (B) Изолированные глубокий microbleed в латеральной части правой таламуса.

МБ были впервые опубликованы в связи с внутримозгового кровоизлияния (ICH) [ 11 ]. После этого первоначального исследования, отчеты МБ в ICH и других групп населения резко возросли. Как частота МБ разнится в зависимости от характеристик исследований МРТ и отбора субъектов исследования, данным, распространенность в различных клинических условиях значительно широкий диапазон: 47% до 80% в ICH [ 12 , 13 ], от 18% до 71% [ 12 , 14 ] при ишемическом инсульте, или 17% до 46% в снижение когнитивных / деменции [ 15 ]. Тем не менее, даже с учетом низкой оценки, кажется, что МБ являются обычным явлением в различных популяциях пациентов. С другой стороны, несколько популяционных исследований также сообщили о распространенности Мб у здоровых пожилых людей, которые могут быть как 23,5% [ 16 ]. Это наблюдение поднимает вопрос о патологической значимости МБ и важность обнаружения Мб у бессимптомных лиц.

Патологическая значение

Нейровизуализации постоянно сообщили о связи между МБ, сосудистых факторов риска (возраст и гипертония) и ранее хорошо зарекомендовавших себя маркеры болезни мелких сосудов (SVD), такие как лакунарных инфарктов и белого вещества hyperintensities (WMHs) [ 17 ]. Кроме того, высокая частота МБ в тяжелых сосудистых заболеваний, как ишемического и геморрагического инсульта был замечен [ 17 ]. Взятые вместе, эти наблюдения решительно поддерживаем МБ в качестве дополнительного маркера СВД.

Несколько небольших гистологические исследования проливают свет сосудистых аномалий, связанных с МБ [ 8 , 18 - 21 ]. В этих исследованиях, две основные формы васкулопатии были связаны с МБ в стареющем мозге: ВГА и гипертонической заболевания сосудов (HV). CAA вызвано накоплением β-амилоида на стенках сосудов коркового и лептоменингеальных артерий. HV, следствием давнего гипертензии над микрососудов головного мозга, патологически определяется наличием lipofibrohyalinosis, который влияет в основном глубинному проникновению артериол. Поскольку оба лица связаны с возрастом, они могут сосуществовать в одном человеке, с разной степенью тяжести [ 8 ].

Из-за перепада топографической предпочтения CAA и HV, МБ, связанные с этими двумя объектами можно было бы ожидать, чтобы следовать аналогичные распределения Строго долевой (корково-подкорковых отделах долей головного мозга и мозжечка) в САК; строго глубоко (глубокий белого вещества, базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга, мозжечка) в HV; и смешанные (долевая и глубокие регионы), когда индивид сосуществующих ВГА и HV. Тем не менее, нет убедительных доказательств поддерживая высокую диагностическую ценность этих моделей Мб для ВГА / HV. Во-первых, вышеупомянутые гистологические исследования состояла из небольшой серии обеспечения очень ограниченных наблюдений, особенно в отношении крупозная МБ и ВГА. Во-вторых, прямые экстраполяции из критериев Бостон для диагностики ВГА, связанных с кровотечением [ 22 ] (табл 1 ) представляются неадекватными, так как они были утверждены только у пациентов с крупозной НКН. В настоящее время он является косвенным свидетельством от популяционных исследованиях, которые в основном поддерживает связь между Лобара / глубокий МБ и ВГА / HV. Scan Исследование Роттердам [ 16 ] сообщили, что здоровые пожилые люди со строго Лобара МБ имеют чрезвычайно высокую частоту гена аполипопротеина E-ε4 (Апо-ε4) аллеля (по сравнению с пациентами с МБ не является строго ограниченных Лобаре регионов), что согласуется с повышенным APOE -ε4 частоты наблюдается у больных с «вероятным ВГА. В отличие от этого, глубокие строго МБ были связаны с сосудистых факторов риска, лакунарных инфарктов и WMH, но не с АРОЕ-ε4 аллеля. Ассоциации смешанных МБ напоминал профиль строго глубоких МБ. В последующем исследовании на основе той же популяции, долевые МБ были замечены происходят значительно чаще в височной доле [ 23 ], один из регионов, серьезно пострадавших от ВГА. Там до сих пор существует еще одно направление расследования, обеспечивающими поддержку связи между Лобара МБ и ВГА, и он состоит из изучения ВГА пациентов, как с МРТ и Pittsburgh соединения B (PIB) -positron-эмиссионной томографии (ПЭТ). С этого комбинированного подхода, тесная пространственная связь между МБ и сосудистой амилоида нагрузки был найден в исследовании поперечного сечения [ 24 ]. Дальнейшая поддержка этого наблюдения, удержание PiB было показано, быстро уменьшаются с увеличением расстояния от места Мб [ 24 ]. В более позднем исследовании на меньшей группы с продольными данным, следователи пришли к выводу, что высокие нагрузки амилоидные районы льготный сайт для развития случайные Лобара кровоизлияний [ 25 ]. Сканирование мозга патологический корреляции исследования необходимы, чтобы подтвердить эти ассоциации.

Таблица 1. Бостон Критерии для диагностики головного мозга амилоида ангиопатия, связанных с кровотечением [ 22 ]

Клинические проявления

Прямые патологические наблюдения показали наличие вреда ткани, окружающие МБ [ 7 , 15 - 17 ]. На менее уровень прямого, тензор диффузии визуализирующие исследования показали, независимую ассоциацию между присутствием МБ и более высокой степени микроструктурной травмы головного мозга [ 27 , 28 ]. Эти явления обеспечить научную основу для поддержки прямого клинические эффекты МБ, за их ассоциации с конкретным васкулопатии.

Хотя основной механизм до сих пор является предметом дискуссий, несколько клинических доклады свидетельствуют о том, что МБ может привести к острой переходных очаговые неврологические эпизодов (TFNEs) [ 29 , 30 ]. Клинически эти эпизоды могут напоминать транзиторной ишемической атаки (ТИА) или припадки, в зависимости от отрицательного или положительного характера симптомов. Патогенез может включать в себя прямой ущерб клеток / путей, но электрические возмущения, связанные с утечкой компонентов крови могут иметь более значительную роль. В самом деле, экспериментальные исследования показали, что МБ может временно повлиять на функцию близлежащих клеток из-за ингибирования стимулирования вызвали ответы кальция [ 31 ]. Недавние исследования указывают больше на поверхностной кортикальной сидероз, а МБ, в качестве основного признака CAA, связанного с TFNE. Независимо от точного типа поражения участие, расследование доказательств хронических кровотечений в TIA кажется важным, так как просто начало антитромботическая терапии может иметь нежелательные последствия в случаях с TFNE.

Осторожный подход к анти-тромботической терапии у пациентов с этими симптомами эпизодов может быть продлен до всех больных, проявляющих МБ. С патофизиологической точки зрения, МБ-видимому, выражение кровоизлияния, подверженных состояния головного мозга, которые могут нести больший риск НКН. В литературе, отношение риск / польза анти-лекарственные препараты у лиц с МБ является спорным, и никаких официальных противопоказаний в этом отношении не существует. Тем не менее, некоторые данные подтверждают наличие МБ в качестве независимого фактора риска для варфарина, связанных с ICH [ 32 ]. Даже анти-тромбоцитов агенты, традиционно безопаснее, чем анти-коагулянты, были связаны с повышенным риском НКН, особенно у пациентов с большим количеством МБ [ 33 , 34 ]. Учитывая эти наблюдения, кажется разумным индивидуализировать решения по антитромботическая терапии у пациентов с МБ.

Через несколько продольных исследований, посвященных изучению прогрессирования МБ в течение долгого времени, показывая, что МБ исходно являются фактором риска для развития новых МБ [ 35 - 37 ]. Согласно последующий отчет от сканирования исследования Роттердам, инцидент долевая и глубокие МБ имеют различные факторы риска [ 35 ], подобно тому, что было отмечено в исходных МБ [ 16 ]. Важность бремени совокупного Мб двойное: во-первых, это может привести к дальнейшему значительный ущерб над структурах головного мозга; и, во-вторых, в нем подчеркивается прогрессирования основного СВД. Эти два фактора могут объяснить влияние базовой идентификации МБ на будущие неврологических осложнений и смертности. В исследовании лиц с долевой ICH, большее количество Лобара кровоизлияний в исходном (включая MBS) предсказал повышенный риск не только долевой рецидива ICH, но и когнитивного снижения, функциональную зависимость, или смерть в тех физических лиц, не зависимых или безумный по время поступления [ 38 ]. Смертность также сильно предсказывали МБ (особенно, когда несколько) в другом исследовании следующих пациентов в клинике когорты большой памяти [ 39 ]. Когда конкретные причины смерти в соответствии с распределением Мб были исследованы в популяционной когорте пожилых людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, глубокие МБ были связаны с сердечно-сосудистой смертности, в то время как долевые МБ были связаны со смертностью инсульта, связанных с [ 40 ]. Эти данные хорошо согласуются с понятием долевых и глубоких МБ, связанной с ВН и ВГА, соответственно. С HV является вторичным по отношению к системной процесса (гипертония), высокий сосудистой смертности, как ожидается, в контексте; Однако, ВГА является основным васкулопатия мозга, без каких-либо экстрацеребральных проявления.

Помимо ICH, другие основные неврологические результаты, которые были связаны с МБ являются нарушения походки [ 41 , 42 ] и когнитивные нарушения [ 43 ]. Когнитивные нарушения (и слабоумие) представляет более важным источником серьезной долгосрочной инвалидности и будет направлением обзора в следующих разделах.

Microbleed и когнитивные нарушения

Одним из первых исследований по оценке когнитивных влияние МБ сравнили производительность на нескольких когнитивных областях между пациентами с и без Мб из сосудисто-нервного клинике [ 44 ]. В две подгруппы были сопоставимы по возрасту, полу, коэффициент интеллекта, степени ВПЗ, и типа и расположения ишемического инсульта. Люди с МБ была намного более высокую распространенность исполнительной дисфункции, чем те, кто не МБ (60% против 30%, р = 0,03). В логистического регрессионного анализа, наличие МБС единственным независимым прогностическим фактором исполнительной дисфункции. Интересно, что у лиц с нарушением исполнительных функций, МБ были преимущественно находится в лобных долях и базальных ганглиях, области классически считается нейроанатомическом субстратом для исполнительной функции. Эти результаты свидетельствуют о том, что () МБ на самом деле может оказать негативное влияние на когнитивные, независимо от других параллельных сосудистых поражений, и (б) там, кажется, анатомические корреляции между распределением МБ и познавательных областей, пострадавших, предполагает прямое повреждение МБС более ткани в качестве патогенного механизма. Более поздние исследования подтвердили и расширили эти выводы, используя различные слои населения исследование с различными узорами Мб. Seo и коллеги [ 45 ] исследовали независимый эффект МБ в нескольких доменах в когорте лиц с диагнозом подкорковых сосудистой деменции. МБ были предикторами не только исполнительной дисфункции, но и памяти, языка и зрительно-пространственной ориентации обесценения. МБ были распределены в основном в областях коры, преимущественно в лобно-височных долей, и это может предложить высокую распространенность ВГА в этой когорте. Опять же, это преобладающее место MB хорошо согласуются с нарушением когнитивных областях. В контексте болезни Альцгеймера (AD), некоторые исследования также изучили связь между МБ и познания. Мы обсудим эту сложную взаимосвязь между Лобара МБ, AD, и ВГА подробно ниже.

Оба Возраст, Джин / Окружающая среда Восприимчивость (в возрасте) -Reykjavik изучение и сканирования Исследование Роттердам сообщили о МБ и познавательной деятельности в их соответствующих популяционных когорт. Исследование возраста (п = 3906) [ 46 ] показали, что присутствие Мб, особенно с несколькими МБ, связано с худшим скорости обработки и исполнительные функции. Эти результаты были сильнее у пациентов с строго глубоких МБ. Было также видно, что сочетание нескольких мегабайт и ретинопатии увеличивало отношение шансов сосудистой деменции: 3,10; 95% доверительный интервал (ДИ) 1.11 8.62 [ 46 ]. Взятые вместе, эти данные твердо оказывать поддержку, что ущерб микрососудистых играет ключевую роль в когнитивных нарушений у пожилых людей, живущих в обществе. В то время как исследование ВОЗРАСТ подтвердил в общественных живущих лиц предложил связь между глубокими МБ и подкорковых когнитивных нарушений, Scan Исследование Роттердам подчеркнул негативные последствия Лобара МБ на более широкий спектр когнитивных доменов [ 43 ]. В этом исследовании, 3979 участников, несколько МБ (по крайней мере пять) были связаны с худшими когнитивные во всех областях, но память. Тем не менее, эти ассоциации были более надежными у лиц со строго Лобара МБ (все анализы с учетом возраста, пола, образования, сосудистых факторов риска, других маркеров СВД, и атрофии головного мозга). Различия в исходных характеристиках между этими двумя когортами населения на основе может объяснить, почему глубоко или долевая расположение МБ-видимому, будет более заметным.

В общем, доступны литература оказывает поддержку, что МБ являются независимыми вклад в когнитивные нарушения и что их топографической распределения могут иметь специфические ассоциации с определенными когнитивными доменами. Как уже говорилось, прямой ущерб тканей или основной СВД (или оба) может объяснить эти пагубные последствия.

Лобар microbleed, церебральной амилоидной ангиопатии, и болезни Альцгеймера

МБ имеют чрезвычайную важность в контексте нашей эры. Помимо предлагая подсказки на AD патофизиологии, их присутствие может изменить ход болезни и даже реагировать на новые иммунотерапевтических агентов.

Частота МБ в субъектах с АД значительно колеблется в различных исследованиях (16% до 32%) [ 15 , 47 - 50 ], с объединенной пропорции 23% (95% CI 17% до 31%) [ 51 ]. Несмотря на высокую изменчивость, м.б. общая распространенность всегда выше у пациентов с АД, чем в других деменции, пожилых людей [ 15 , 50 ]. В самом деле, недавнее исследование с использованием сильного поля МРТ обнаружили, что уровень распространенности МБ так высоко, как 78% у пациентов с ранним н.э. [ 7 ]. Хотя глубокие МБ, могут быть идентифицированы в некоторых случаях AD, подавляющее большинство из них (92%) Показать на долевой преобладание. Как отмечается в популяционных исследованиях, долевые МБ не связаны с классическими сосудистых факторов риска и показать слабые ассоциации с другими классическими маркеров СВД. Поскольку САА присутствует в 90% случаев AD [ 52 ], может быть концептуально это возможно, чтобы указать, что долевые МБ надежные маркеры ВГА у пациентов с БА. Гипотеза «амилоид каскад" [ 53 ], в комбинации с другими теориями амилоида оформление через периваскулярные пространства [ 54 ], поддерживает эту идею. Тем не менее, важно отметить, что только небольшая часть случаев AD (23%) на самом деле обладают Лобара МБ [ 51 ]. Есть несколько способов, чтобы объяснить это диссоциации между посмертных патологических результатов ВГА и обнаружения Мб в течение жизни. Во-первых, долевые МБ может появиться только в случаях с передовой ВГА, а также расширенные ВГА составляет лишь около 25% людей с деменцией [ 55 ]. Кроме того, CAA часто сообщается в вскрытий, которые по определению отражают терминальной стадии болезни, в то время как изображения МБ осуществляется в основном в ранних стадиях заболевания. В-третьих, реализация более чувствительных последовательностей МРТ для обнаружения Мб вероятно, увеличит долю пациентов с БА с крупозной МБ.

Несмотря на это, существует вероятность того, что пациенты объявление с крупозной МБ представляют собой подгруппу с различными характеристиками. Эта концепция была изучена путем сопоставления когнитивный профиль, скорость когнитивных течением времени, и показатели смертности МБ и негосударственных Мб пациентов с БА. Два ранних исследования удалось выявить влияние МБ на когнитивные функции в когорт AD [ 47 , 49 ]. Основным ограничением этих исследований было использование Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) в качестве основного когнитивного критерия оценки. Действительно, глобальные когнитивные тесты (как MMSE), не может захватить нарушения в некоторых областях, таких, как исполнительные функции. Тем не менее, более широкого исследования с использованием специальных нейропсихологических оценки не нашли никакой связи между МБ и хуже когнитивной деятельности [ 50 ]. В этом случае, низкое количество MB, возможно, предотвратила это исследование с определения ассоциации. Совсем недавно, в другом исследовании преодолели эту проблему путем сравнения нескольких случаев МБ с не-Мб случаях в пределах AD когорты. Это исследование показало, что испытуемые AD с несколькими МБ имели более тяжелое когнитивные нарушения (независимо от длительности заболевания) и степень атрофии и ВПЗ [ 56 ]. Два исследования изучали значение МБ в прогнозировании прогрессирования от легкого когнитивного нарушения к деменции. Один из этих исследований было установлено, что присутствие по крайней мере, один МБ дали более чем двукратным увеличением, но не существенный риск не-AD деменции [ 57 ]. В другом исследовании, МБ, обнаруженные на последовательностях SWI были найдены предсказать когнитивное снижение пациентов, наблюдавшихся до 5 лет [ 58 ]. Хотя данные носят весьма ограниченный характер, можно предположить, что долевые МБ мог предсказать прогрессирование к AD-типа Альцгеймера, но, что глубокие МБ может предвидеть будущее развитие сосудистой деменции. С точки зрения смертности, исследование показало, что наличие МБ в базовой линии в пациентов из клиники памяти было связано с повышенным риском смерти, в зависимости от дозы и независимо от других маркеров СВД и сосудистой сопутствующих заболеваний [ 39 ]. Более позднее исследование на той же когорты сообщили, что МБ не были связаны с более быстрыми темпами когнитивных нарушений, предполагая, что рост смертности может быть связано с другими клиническими событиями, как ICH [ 59 ].

Наконец, МБ может иметь некоторое влияние на текущие иммунотерапии для нашей эры. Скорого суда активной иммунизации сообщил о некоторых случаев тяжелой менингоэнцефалита, которые побудили его прекращение [ 60 ]. Патологическое исследование одном из этих случаев [ 61 ] предположил, что воспалительная реакция была вызвана агента иммунизации и целевых β-амилоида, как в ткани бляшек и сосудов [ 62 ]. Следовательно, наличие развитой ВГА была создана как потенциальный фактор риска для развития нежелательного воспаление мозга в AD иммунотерапии. С долевые МБ в контексте нашей эры интерпретируются в качестве маркеров передовой ВГА, Лобара носителей Мб (особенно с несколькими МБ) в настоящее время исключены из испытаний иммунизации в качестве меры безопасности [ 63 ]. Хотя это, кажется, разумный подход, точная корреляция между бременем Мб и наличием ВГА (и тяжести), пока неизвестно.

Выводы

МБ являются СВД маркеры, которые несут диагностическую и прогностическую информацию для лиц и организаций в различных клинических ситуациях. Хотя наши знания о МБ патофизиологии и клинических проявлений существенно возросла в последние десятилетия, важные вопросы остаются без ответа. Реализация более чувствительных методов МРТ для обнаружения МБ, и их систематической оценки вместе с другими маркерами изображений (в том числе ПЭТ на основе амилоида [ 24 ]) и биомаркеры в крови, может стать полезным инструментом в будущем, чтобы вести терапевтические решения и лучше определить предметы в контексте исследования.

Сокращения

AD: болезнь Альцгеймера; ВОЗРАСТ: Возраст, Джин / Окружающая среда Восприимчивость; APOE-ε4: аполипопротеина E-ε4; CAA: детский церебральный амилоид ангиопатия; ДИ: доверительный интервал; GRE: градиент напомнил эхо; HV: гипертоническая васкулопатия; ICH: внутримозговое кровоизлияние; MB: microbleed; MMSE: Мини-Mental State Examination; МРТ: магнитно-резонансная томография; ПЭТ: позитронно-эмиссионная томография; PiB: Pittsburgh соединение B; SVD: маленький болезнь судна; SWI: восприимчивость-взвешенное изображение; TFNE: переходный очаговые неврологические эпизод; TIA: транзиторная ишемическая атака; WMH: белое вещество гиперинтенсивности.

Доступна английская версия статьи здесь

Полную электронную версию данной статьи на английском языке можно найти в Интернете по адресу:
http://alzres.com/content/6/3/33


<< Назад: Статьи к разделу "Уход за больными"



Наверх


Рекомендуем Вам посмотреть популярные разделы сайта myvaleology.com: MENU с описанием разделов


СОЦСЕТИ ВКЛАД ДИЕТА СПОРТ
Написать администратору Карта сайта

Версия all4-8